1) Crie a regra que libere os protocolos ” smtp e pop3 ” da sua rede
interna para externa .

2) No caso do Outlook, no isa 2004 ou isa 2006 o agente muda esta regra para os clientes, de forma que não funciona o Outlook, então desta forma você precisa alterar uma configuração no ISA que é:
Cofiguration / General / Define Firewall Client Settings
clica na aba – Application Setting e procure pela aplicação outlook e edite
trocando o valor de 1 para 0

Vamos lá, bom trabalho!